تحریک مغناطیسی مکرر فراجمجمه‌ای یا repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) یک روش غیرتهاجمی Neuromodulation است که با استفاده از میدان مغناطیسی، فعالیت نواحی مشخصی از قشر مغز را تعدیل می‌کند. برخی سیستم‌های TMS برای درمان Major Depressive Disorder در بزرگسالانی که از درمان دارویی قبلی بهبود رضایت‌بخش نگرفته‌اند، مجوز FDA دریافت کرده‌اند و سیستم‌هایی نیز برای برخی Indicationهای دیگر مانند OCD دارای مجوزهای اختصاصی هستند.

بااین‌حال، وجود Indication برای rTMS به این معنا نیست که تمام بیماران دارای یک Diagnosis، پاسخ درمانی یکسانی خواهند داشت. تفاوت در ویژگی‌های بالینی، Target تحریک، Frequency و Intensity پروتکل، وضعیت شبکه‌های مغزی و ویژگی‌های Neurophysiological بیمار می‌تواند با Outcome درمان ارتباط داشته باشد.

همین Heterogeneity باعث شده است یکی از محورهای مهم پژوهش در rTMS، شناسایی Biomarkerهای پیش‌بینی‌کننده Response و Non-response باشد. QEEG به دلیل امکان استخراج مجموعه‌ای از ویژگی‌های الکتروفیزیولوژیک، یکی از ابزارهایی است که برای این هدف مورد بررسی قرار گرفته است.

چرا پیش‌بینی پاسخ به درمان با rTMS اهمیت دارد؟

در عمل بالینی، سؤال فقط این نیست که آیا rTMS برای Diagnosis بیمار قابل استفاده است یا خیر؛ سؤال مهم‌تر این است که احتمال پاسخ همین بیمار به پروتکل درمانی موردنظر چقدر است؟

بیمارانی با تشخیص بالینی مشابه می‌توانند از نظر الگوی فعالیت مغزی، شدت و Duration اختلال، سابقه Treatment Resistance و پاسخ به مداخلات قبلی تفاوت قابل‌توجهی داشته باشند. بنابراین انتظار یک Outcome مشابه برای همه بیماران، با ماهیت ناهمگون بسیاری از اختلالات روان‌پزشکی سازگار نیست.

در این شرایط، دسترسی به اطلاعات Predictive می‌تواند یک لایه تکمیلی به Clinical Decision Making اضافه کند. این اطلاعات می‌توانند در کنار ارزیابی بالینی برای موارد زیر مورد استفاده قرار گیرند:

• Patient Stratification قبل از شروع rTMS؛
• برآورد احتمال Response یا Non-response؛
• کاهش Trial-and-Error در انتخاب درمان؛
• بررسی زودتر گزینه‌های درمانی جایگزین در بیماران با احتمال پاسخ پایین‌تر؛
• مدیریت منابع درمانی و زمان بیمار؛
• و حرکت به سمت Personalized Treatment.

چه عواملی می‌توانند بر پاسخ بیمار به rTMS اثر بگذارند؟

Treatment Response در rTMS حاصل یک متغیر منفرد نیست. در مطالعات مختلف، مجموعه‌ای از عوامل Clinical، Demographic و Neurophysiological در ارتباط با Outcome بررسی شده‌اند.

از جمله این متغیرها می‌توان به Target مورد تحریک، Frequency و Intensity تحریک، تعداد Pulseها، تعداد Sessionها، Duration درمان، سن بیمار، شدت اولیه علائم، سابقه درمان و ویژگی‌های عملکردی شبکه‌های مغزی اشاره کرد.

به همین دلیل، Prediction پاسخ به rTMS را بهتر است به‌عنوان یک مسئله Multivariate در نظر گرفت؛ یعنی مسئله‌ای که احتمالاً ترکیب چند ویژگی نسبت به اتکا به یک Marker منفرد، اطلاعات مفیدتری ایجاد می‌کند.

QEEG چگونه برای پیش‌بینی پاسخ به rTMS استفاده می‌شود؟

QEEG امکان استخراج مجموعه‌ای از Quantitative EEG Features را از ثبت EEG فراهم می‌کند. در پژوهش‌های Treatment Prediction بررسی می‌شود که آیا برخی از این ویژگی‌ها پیش از شروع درمان یا تغییرات آن‌ها در مراحل اولیه درمان، می‌توانند Responders و Non-responders را از یکدیگر متمایز کنند یا خیر.

این Features می‌توانند شامل شاخص‌هایی از حوزه‌های مختلف باشند:

• Spectral Power در باندهای Delta، Theta، Alpha و Beta؛
• Frontal Alpha Asymmetry؛
• Theta Cordance؛
• Current Density؛
• Functional و Effective Connectivity؛
• Graph-based Features؛
• Bispectral Features؛
• Linear و Non-linear EEG Features؛
• و Spatiotemporal Patterns.

برای آشنایی بیشتر با کاربرد Featureهای غیرخطی در تحلیل QEEG می‌توانید مقاله ویژگی‌های غیرخطی در QEEG را نیز مطالعه کنید.

کدام نورومارکرهای EEG برای پیش‌بینی پاسخ به rTMS مطالعه شده‌اند؟

Literature این حوزه هنوز به یک Biomarker واحد و قطعی نرسیده است، اما چند گروه از EEG Featureها نتایج قابل‌توجهی نشان داده‌اند.

Beta Power و ویژگی‌های Non-linear

در مطالعه Hasanzadeh و همکاران روی بیماران مبتلا به Major Depressive Disorder، EEG پیش از درمان برای پیش‌بینی Response به rTMS بررسی شد. در این مطالعه، EEG Beta Power و برخی Bispectral Features در باندهای Delta و Beta از ویژگی‌های متمایزکننده Responders و Non-responders بودند.

Beta Power در دیتاست همان مطالعه، Classification با Accuracy، Sensitivity و Specificity حدود 91.3 درصد ایجاد کرد. بااین‌حال، نویسندگان Sample Size محدود را یکی از محدودیت‌های مطالعه دانستند؛ بنابراین این عدد نباید به‌عنوان Accuracy عمومی و قطعی برای تمام بیماران یا محیط‌های بالینی تفسیر شود.

مطالعه Hasanzadeh و همکاران درباره پیش‌بینی Response به rTMS با EEG

Connectivity و Graph-based EEG Features

مسیر دیگری از پژوهش‌ها به‌جای تمرکز صرف بر Power، ارتباط بین نواحی مغزی را بررسی کرده‌اند.

در یک مطالعه روی بیماران مبتلا به Drug-resistant MDD، Effective Connectivity از EEG پیش از درمان استخراج و با Graph Theory تحلیل شد. در این مطالعه، Betweenness Centrality در Node Fp2 و Delta Frequency Band به‌عنوان یکی از بهترین Biomarkerهای مورد بررسی برای Prediction پاسخ به rTMS گزارش شد.

این مطالعه نشان می‌دهد اطلاعاتی که از Organization شبکه‌های مغزی استخراج می‌شوند نیز می‌توانند در کنار Frequency-based Features برای Treatment Prediction اهمیت داشته باشند.

مطالعه Graph-based Analysis برای پیش‌بینی پاسخ به rTMS

Theta Cordance

Theta Cordance یکی دیگر از Markerهایی است که در مطالعات مرتبط با Treatment Outcome مورد توجه قرار گرفته است.

در مطالعه Bares و همکاران، تغییر Prefrontal Theta Cordance پس از هفته اول درمان در بیماران MDD بررسی شد. کاهش Cordance با Response نهایی به rTMS ارتباط داشت و این Marker به‌عنوان یک Candidate برای پیش‌بینی Treatment Outcome مطرح شد.

نکته مهم این است که این نوع Marker برخلاف Pre-treatment Biomarkerها، بر Early Change در EEG پس از آغاز درمان متکی است؛ بنابراین از نظر زمان ارزیابی با مدل‌هایی که فقط EEG Baseline را بررسی می‌کنند متفاوت است.

مطالعه QEEG Theta Cordance و پیش‌بینی پاسخ به rTMS

آیا یک EEG Marker به‌تنهایی برای Prediction کافی است؟

شواهد موجود نشان می‌دهند بعید است یک Frequency Band، یک Electrode یا یک Feature منفرد بتواند در تمام بیماران و تمام Protocolهای rTMS نقش Predictor قابل‌اعتماد و عمومی داشته باشد.

اختلالاتی مانند MDD از نظر Clinical Phenotype و Neurobiology ناهمگون هستند و خود پروتکل‌های rTMS نیز از نظر Target، Frequency، Intensity و تعداد Sessionها تفاوت دارند.

به همین دلیل، رویکردهای جدیدتر بیشتر به سمت ترکیب چند Feature و استفاده از Machine Learning یا سایر روش‌های Multivariate حرکت کرده‌اند.

در این مدل‌ها می‌توان هم‌زمان اطلاعاتی از Spectral Power، Connectivity، Graph Measures، Non-linear Features و سایر شاخص‌های EEG را وارد Model کرد و Pattern کلی بیمار را مورد بررسی قرار داد.

نقش Machine Learning در پیش‌بینی Response به rTMS

زمانی که تعداد EEG Featureها افزایش پیدا می‌کند، تحلیل روابط میان آن‌ها با Outcome درمان از مدل‌های تک‌متغیره فراتر می‌رود. Machine Learning یکی از رویکردهایی است که برای شناسایی Patternهای چندمتغیره در داده‌های EEG مورد استفاده قرار گرفته است.

در این مدل‌ها معمولاً ابتدا EEG Features استخراج می‌شوند، سپس Feature Selection و Model Training انجام می‌شود و در نهایت عملکرد Model روی داده‌هایی که در Training مستقیماً استفاده نشده‌اند ارزیابی می‌شود.

بااین‌حال، عملکرد بالا در یک Dataset لزوماً به معنای عملکرد مشابه در Population جدید نیست. Sample Size، روش Validation، ویژگی‌های جمعیت، تجهیزات EEG، Preprocessing و Treatment Protocol می‌توانند روی Generalizability مدل اثر بگذارند.

به همین دلیل، Accuracy یک مدل Predictive باید همراه با اطلاعات مربوط به Validation و Population مورد استفاده در مطالعه تفسیر شود.

دیتابیس پیش‌بینی پاسخ به rTMS در QEEGhome

در QEEGhome نیز با هدف استفاده از اطلاعات EEG فراتر از نمایش صرف Z-score و نقشه‌های رنگی، مدلی برای بررسی احتمال پاسخ به rTMS توسعه داده شده است.

در توسعه این رویکرد، طبق اطلاعات فنی منتشرشده در محتوای قبلی QEEGhome، مجموعه‌ای از Linear، Non-linear و Spatiotemporal Features در ثبت‌های Eyes Open و Eyes Closed بررسی شده‌اند و برای Model Development از ترکیب روش‌های آماری و Machine Learning استفاده شده است.

این بخش از گزارش با هدف افزودن یک لایه Neurophysiological به ارزیابی بیمار ارائه می‌شود؛ یعنی نتیجه آن باید در کنار Diagnosis، Clinical History، شدت علائم، Treatment History، Comorbidity و سایر اطلاعات بیمار تفسیر شود.

به بیان دیگر، خروجی پیش‌بینی پاسخ QEEGhome بهتر است به‌عنوان Clinical Decision Support در نظر گرفته شود، نه یک معیار مستقل برای شروع یا کنار گذاشتن rTMS.

چرا عدد Accuracy یک مدل پیش‌بینی باید با احتیاط خوانده شود؟

در نسخه‌های قدیمی محتوای QEEGhome، برای مدل داخلی Prediction اعدادی در محدوده 92 تا 93 درصد گزارش شده بود. از سوی دیگر، برخی مطالعات پژوهشی نیز در Datasetهای محدود Performance بالایی برای EEG-based Prediction گزارش کرده‌اند.

اما برای تفسیر بالینی این اعداد باید مشخص باشد Performance روی چه Sample Size و چه Populationی محاسبه شده، Validation به چه روشی انجام شده و آیا Model روی یک Cohort مستقل External Validation شده است یا خیر.

به همین دلیل در استفاده بالینی، بهتر است به‌جای تمرکز روی یک عدد Accuracy، به مجموعه شواهد، نوع Features، روش Validation و میزان سازگاری Patient Population با دیتابیس Model توجه شود.

پیش‌بینی Response چگونه به پزشکی شخصی‌سازی‌شده کمک می‌کند؟

یکی از اهداف Precision Psychiatry کاهش رویکرد Trial-and-Error و اضافه‌کردن اطلاعات Objective به فرآیند انتخاب درمان است.

در چنین چارچوبی، QEEG قرار نیست جایگزین قضاوت پزشک شود؛ بلکه می‌تواند اطلاعات Neurophysiological را به Clinical Assessment اضافه کند.

این رویکرد فقط به rTMS محدود نیست. استفاده از EEG Biomarkers برای Prediction پاسخ به Pharmacotherapy نیز یکی از حوزه‌های فعال پژوهش است. در QEEGhome می‌توانید مقاله استفاده از نقشه مغزی برای انتخاب مناسب‌ترین دارو را نیز در همین زمینه مطالعه کنید.

همچنین در مقاله آیا EEG می‌تواند پاسخ به داروهای ضدافسردگی و rTMS را در MDD پیش‌بینی کند؟ شواهد مربوط به این حوزه با تمرکز بیشتری مرور شده‌اند.

نتیجه Prediction چگونه باید در تصمیم‌گیری بالینی استفاده شود؟

برای پزشک، خروجی Prediction زمانی بیشترین ارزش را دارد که در Context کامل بیمار قرار گیرد. یک Result با احتمال Response بالا یا پایین نباید بدون توجه به شرایط Clinical تفسیر شود.

در تصمیم نهایی همچنان باید مواردی مانند:

• Diagnosis و Differential Diagnosis؛
• شدت و Duration علائم؛
• سابقه Pharmacotherapy؛
• میزان Treatment Resistance؛
• Comorbidities؛
• داروهای فعلی؛
• Contraindications مربوط به rTMS؛
• Target و Protocol موردنظر؛
• و Clinical Judgment پزشک

در کنار EEG-based Prediction قرار گیرند.

برای دریافت گزارش پیش‌بینی پاسخ به rTMS چه داده‌ای لازم است؟

مدل Prediction مبتنی بر EEG به کیفیت داده ورودی وابسته است. Artifact، Electrode Noise، Recording نامناسب یا تفاوت در شرایط ثبت می‌توانند روی Features استخراج‌شده اثر بگذارند.

پزشکان و مراکزی که EEG بیمار را ثبت می‌کنند می‌توانند فایل ثبت‌شده را از طریق پنل QEEGhome ارسال کنند تا داده پردازش و گزارش تخصصی در پنل آن‌ها ارائه شود.

ورود یا ثبت‌نام در پنل QEEGhome برای ارسال EEG بیمار

محدودیت‌های پیش‌بینی پاسخ به rTMS مبتنی بر QEEG

EEG-based Prediction یکی از مسیرهای امیدوارکننده در Precision Psychiatry است، اما Evidence فعلی هنوز محدودیت‌هایی دارد.

مطالعات از نظر Sample Size، نوع بیمار، Definition پاسخ، پروتکل rTMS، Montage، شرایط Recording، Feature Extraction و الگوریتم‌های آماری متفاوت‌اند. بنابراین نتایج یک مطالعه یا یک Model را نمی‌توان بدون Validation به تمام بیماران تعمیم داد.

برای مثال مطالعه Hasanzadeh و همکاران با وجود Performance بالا، محدودیت Sample Size را مطرح کرده است. مطالعات Cordance نیز نشان داده‌اند که برخی تغییرات اولیه EEG می‌توانند با Outcome مرتبط باشند، اما برای تبدیل یک Candidate Marker به Biomarker روتین بالینی، Replication و External Validation اهمیت اساسی دارند.

در نتیجه، Prediction مبتنی بر QEEG باید به‌عنوان اطلاعات تکمیلی برای Patient Stratification و Clinical Decision Support استفاده شود و نه به‌عنوان Test مستقل تعیین‌کننده درمان.

جمع‌بندی

rTMS در تمام بیماران Outcome یکسانی ایجاد نمی‌کند و تفاوت بین Responders و Non-responders، نیاز به ابزارهای دقیق‌تر برای Patient Stratification را ایجاد کرده است.

QEEG امکان بررسی مجموعه‌ای از Spectral، Connectivity، Graph-based، Linear و Non-linear Features را فراهم می‌کند. مطالعات مختلف نشان داده‌اند برخی از این ویژگی‌ها، به‌تنهایی یا در مدل‌های Multivariate، با پاسخ به rTMS ارتباط دارند.

بااین‌حال، هیچ EEG Marker منفردی در حال حاضر نباید مستقل از Context بیمار به‌عنوان Predictor قطعی پاسخ به rTMS تفسیر شود.

ارزش اصلی این رویکرد برای پزشک، اضافه‌کردن یک لایه Neurophysiological به Clinical Assessment است؛ لایه‌ای که می‌تواند در کنار سایر داده‌های بیمار، حرکت به سمت تصمیم‌گیری درمانی فردمحورتر را تسهیل کند.

منابع علمی

1. Hasanzadeh F, Mohebbi M, Rostami R. Prediction of rTMS treatment response in major depressive disorder using machine learning techniques and nonlinear features of EEG signal. Journal of Affective Disorders. 2019.
2. Nobakhsh B, Shalbaf A, Rostami R, Kazemi R. Graph-based Analysis to Predict Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Treatment Response in Patients With Major Depressive Disorder Using EEG Signals. Basic and Clinical Neuroscience. 2024.
3. Bares M, Brunovsky M, Novak T, et al. QEEG Theta Cordance in the Prediction of Treatment Outcome to Prefrontal Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation or Venlafaxine ER in Patients With Major Depressive Disorder. Clinical EEG and Neuroscience. 2015.